Portal psychologiczny: Instytut Psychologii Zdrowia
Czytelnia

Alkohol i wątroba: aktualności w dziedzinie badań

tłum. Barbara Piątosa

Rok: 2000
Czasopismo: Alkohol i Nauka
Numer: 6

Źródło: Alcohol Alert, nr: 42, Październik 1998, National Institute on Alcohol Abuse and alcoholism.
http://www.niaaa.nih.gov

Hepatopatia alkoholowa, znana też pod nazwą alkoholowego uszkodzenia wątroby, jest istotną przyczyną zachorowań i śmierci w Stanach Zjednoczonych. Stłuszczenie wątroby, najczęstsza postać hepatopatii alkoholowej, jest odwracalne w przypadku zachowania abstynencji. Cięższe postacie hepatopatii alkoholowej obejmują alkoholowe zapalenie wątroby charakteryzujące się przetrwałym naciekiem zapalnym w wątrobie oraz marskość, charakteryzującą się postępującym bliznowaceniem tkanki wątrobowej. Oba te stany mogą być przyczyną śmierci, a możliwości ich leczenia są ograniczone. Badania prowadzone w ciągu minionych 5 lat znacznie zwiększyły zakres naszego rozumienia mechanizmów, na drodze których spożycie alkoholu powoduje uszkodzenie wątroby. W niniejszym numerze Alcohol Alert przedstawiono wyniki ostatnich badań nad mechanizmami i sposobami leczenia hepatopatii alkoholowej. Stanowi on aktualizację poprzedniej edycji biuletynu poświęconej hepatopatii alkoholowej, opublikowanej w 1993 roku, dostępnej w NIAAA.

Zachorowalność na hepatopatię alkoholową
Około 10 do 35% osób pijących intensywnie1 zapada na alkoholowe zapalenie wątroby, a u 10 do 20% rozwija się marskość wątroby [1]. W Stanach Zjednoczonych marskość wątroby jest siódmą w kolejności najważniejszą przyczyną zgonów młodych dorosłych i osób w średnim wieku. Co roku około 10.000 do 24.000 zgonów spowodowanych marskością można przypisać spożyciu alkoholu [2].

W jaki sposób alkohol powoduje uszkodzenie wątroby?
Prawidłowe funkcjonowanie wątroby ma zasadnicze znaczenie dla życia. Uszkodzenie wątroby przez alkohol upośledza jej metabolizm, a także może być przyczyną zaburzeń działania innych narządów. Wiele mechanizmów fizjologicznych wpływa na postęp alkoholowego uszkodzenia wątroby. Zostaną one omówione poniżej. Postępowanie lecznicze oddziałujące na te mechanizmy może zapobiec wystąpieniom niektórych powikłań alkoholowego uszkodzenia wątroby lub zmniejszyć nasilenie choroby.

Metabolizm alkoholu
Większość spożywanego alkoholu jest rozkładana w wątrobie. Jednak niektóre produkty powstające w czasie metabolizmu alkoholu (np. aldehyd octowy) są bardziej toksyczne od samego alkoholu. Istnieje ponadto dodatkowa grupa produktów metabolizmu, tzw. wolne rodniki, które mogą uszkodzić komórkę wątrobową i zainicjować naciek zapalny, powodując upośledzenie tak ważnych funkcji jak produkcja energii. Wskutek spożycia alkoholu naturalne czynniki obronne organizmu przed wolnymi rodnikami (np. antyoksydanty) mogą zostać zahamowane, co prowadzi do nasilenia uszkodzenia wątroby [3].

Odpowiedź zapalna
Zapalenie stanowi odpowiedź organizmu na miejscowe uszkodzenie lub zakażenie tkanki. Stan zapalny zapobiega rozprzestrzenieniu się uszkodzenia i mobilizuje siły obronne układu immunologicznego. Jednym z takich mechanizmów obronnych jest wytwarzanie wolnych rodników, które mogą niszczyć mikroorganizmy wywołujące chorobę. Długotrwałe spożywanie alkoholu przedłuża czas trwania stanu zapalnego, co prowadzi do nadmiernej produkcji wolnych rodników, które mogą zniszczyć zdrową tkankę wątrobową. Bakterie żyjące w jelicie odgrywają zasadniczą rolę w inicjowaniu hepatopatii alkoholowej. Spożycie alkoholu zwiększa przechodzenie szkodliwego produktu bakteryjnego zwanego endotoksyną przez ścianę jelita do krwi obwodowej. Po dotarciu do wątroby endotoksyna aktywuje wyspecjalizowane komórki (tzw. komórki Kupfera) monitorujące we krwi obecność oznak zakażenia. Komórki te odpowiadają w obecności endotoksyny uwalnianiem substancji zwanych cytokinami, które działają regulująco na procesy zapalne [4-6].

Cytokiny
Cytokiny produkowane są przez komórki wątroby i układu immunologicznego w odpowiedzi na zakażenie lub uszkodzenie komórki. Spożycie alkoholu zwiększa poziomy cytokin, które u ludzi powodują występowanie objawów podobnych do objawów alkoholowego zapalenia wątroby [7]. Wyniki ostatnich badań wskazują na udział cytokin w bliznowaceniu i usuwaniu tlenu z komórek wątroby, tj. procesach związanych z powstawaniem marskości [7]. Każdy z opisanych powyżej mechanizmów przyczynia się do śmierci komórek wątrobowych. Obecność uszkodzonych komórek wyzwala odpowiedź obronną organizmu, w tym także uwalnianie dodatkowych cytokin, co staje się przyczyną uruchomienia błędnego koła stanu zapalnego, śmierci komórki i bliznowacenia tkanki.

Tworzenie blizn
Prawidłowe tworzenie blizn stanowi część procesu gojenia ran. Indukowana przez alkohol śmierć komórek i stan zapalny mogą powodować bliznowacenie zniekształcające wewnętrzną strukturę wątroby i upośledzające jej czynność. Bliznowacenie to charakteryzuje marskość. Proces, w którym rozwija się marskość obejmuje interakcję pewnych cytokin i wyspecjalizowanych komórek wątrobowych (tzw. komórek gwiaździstych). W zdrowej wątrobie komórki gwiaździste pełnią funkcję magazynów witaminy A. Wskutek aktywacji przez cytokiny komórki gwiaździste proliferują, tracą zapasy witaminy A i rozpoczynają tworzenie tkanki blizny. Aktywowane komórki gwiaździste powodują także zwężenie naczyń krwionośnych, co utrudnia dostawę tlenu do komórek wątrobowych [6, 8].

Aldehyd octowy może aktywować komórki gwiaździste bezpośrednio, inicjując bliznowacenie wątroby bez obecności stanu zapalnego [9, 10]. Odkrycie to jest zgodne z obserwacją, że u osób pijących intensywnie marskość może rozwinąć się podstępnie, bez wcześniejszego wystąpienia zapalenia wątroby.

Czynniki mające wpływ na podatność na alkoholowe uszkodzenie wątroby
Podatność na alkoholowe uszkodzenie wątroby jest różna, wobec czego nie u wszystkich rozwija się marskość, nawet wśród osób spożywających podobne ilości alkoholu. Zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw tych różnic może pomóc lekarzom w rozpoznaniu i leczeniu pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia zaawansowanego uszkodzenia wątroby.

Czynniki genetyczne
Podatność na hepatopatię alkoholową może być uzależniona od wpływu różnic strukturalnych lub czynnościowych w którymkolwiek z rodzajów komórek i substancji biochemicznych, o których była mowa wcześniej. Trwają poszukiwania czynników genetycznych, które mogą leżeć u podstaw tego zróżnicowania. Wyniki tych badań mogą stworzyć podstawy dla przyszłych terapii genowych.

Czynniki dietetyczne
Postęp hepatopatii alkoholowej zależy od czynników żywieniowych [11]. Przykładem tego może być uszkodzenie komórek wątroby szczurów otrzymujących alkohol i pozostających na diecie wysokotłuszczowej, niskowęglowodanowej [12, 13] oraz inicjowanie rozwoju marskości u zwierząt otrzymujących duże ilości wielonienasyconych tłuszczów [14, 15].

Płeć
U kobiet wcześniej niż u mężczyzn rozwija się marskość wątroby po spożyciu mniejszych ilości alkoholu [16]. U kobiet ponadto częściej niż u mężczyzn występuje alkoholowe zapalenie wątroby, a także wyższa jest śmiertelność spowodowana marskością [17]. Nie są znane mechanizmy leżące u podstaw tych różnic związanych z płcią.

Wirusowe zapalenie wątroby typu C
Wielu pacjentów z hepatopatią alkoholową jest zakażonych wirusem żółtaczki typu C (HCV), który jest przyczyną przewlekłej, potencjalnie śmiertelnej choroby wątroby [18, 19]. Obecność HCV może zwiększać podatność na hepatopatię alkoholową i wpływać na nasilenie marskości alkoholowej. U uzależnionych od alkoholu pacjentów zakażonych HCV rozwija się uszkodzenie wątroby w młodszym wieku i po spożyciu niższej dawki kumulacyjnej niż u chorych nie zakażonych HCV [20]. Pacjenci zakażeni HCV często leczeni są za pomocą substancji o działaniu przeciwwirusowym zwanej interferonem. Jest on jednak mniej skuteczny u chorych z przewlekłą postacią HCV pijących intensywnie niż u niepijących [21].

Skuteczność leczenia
Podstawę w leczeniu hepatopatii alkoholowej stanowi abstynencja. Przy zachowaniu abstynencji stłuszczenie wątroby i alkoholowe zapalenie wątroby są często odwracalne, a wskaźniki przeżycia pacjentów wzrastają, także wśród tych, u których rozwinęła się marskość [1]. U osób z terminalną postacią marskości alkoholowej jedynym skutecznym sposobem leczenia jest przeszczepienie wątroby [1]. W ostatnim czasie Belle ze współpracownikami [22] podsumowali dane medyczne dotyczące losów wszystkich osób, u których w latach 1988 - 1995 wykonano w Stanach Zjednoczonych przeszczepienie wątroby. Zgony wśród tych osób nie były związane ze spożywaniem alkoholu, tzn. pacjenci uzależnieni od alkoholu umierali z tych samych powodów, które powodowały śmierć u pacjentów nie będących alkoholikami (np. zakażenie, choroba nowotworowa lub choroba serca). Nawrót choroby wątroby wśród pacjentów uzależnionych od alkoholu był rzadki [23].

Nie wydaje się, by u pacjentów z hepatopatią alkoholową zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C miało wpływ na przeżycie po przeszczepieniu wątroby, pomimo stałej obecności wirusa we krwi [24].

Interakcje leków
Przewlekłe spożywanie alkoholu może nasilać niekorzystne działania uboczne leków służących do leczenia chorób innych niż hepatopatia alkoholowa. Uszkodzenie wątroby u osób pijących intensywnie związane jest z nadmiernym używaniem powszechnie stosowanego środka przeciwbólowego jakim jest acetaminofen [25].

Perspektywy leczenia w przyszłości
Liczne mechanizmy leżące u podstaw rozwoju hepatopatii alkoholowej dostarczają szeregu możliwych celów dla postępowania leczniczego. Poniżej przedstawiono niektóre obiecujące możliwości.

Rola endotoksyny w odpowiedzi zapalnej wskazuje na możliwość hamowania rozwoju choroby na jej najwcześniejszym etapie. Supresja bakterii jelitowych produkujących endotoksynę zmniejszała oznaki uszkodzenia wątroby u szczurów pojonych alkoholem [4, 26].

Odpowiednia dzienna podaż całkowita węglowodanów ma istotne znaczenie w leczeniu alkoholowego uszkodzenia wątroby [13, 27]. Badane jest także znaczenie pewnych dodatkowych substancji odżywczych. Jedną z nich jest wielonienasycona lecytyna [PUL] - mieszanina substancji tłuszczowych ekstrahowanych z soji. Chroniła ona pawiany pojone alkoholem przed bliznowaceniem wątroby [9, 28]. Inny składnik dietetyczny, S-adenozylo-l-metionina [SAM], może zmniejszać uszkodzenie komórki wątrobowej u zwierząt indukowanej alkoholem lub innymi substancjami toksycznymi [29]. Obecnie badane jest bezpieczeństwo i skuteczność stosowania takich substancji uzupełniających w leczeniu hepatopatii alkoholowej u ludzi.

Ważnym celem w badaniach nad hepatopatią alkoholową jest stworzenie leków, które łagodzą toksyczne działanie cytokin zapalnych, przy jednoczesnym zachowaniu pełnionych przez nie funkcji obronnych. W jednej z prac opisano podawanie szczurom przeciwciał rozpoznających i inaktywujących najważniejsze cytokiny zapalne, co powodowało istotne zmniejszenie uszkodzenia wątroby [30].

Alkohol i wątroba: aktualności w dziedzinie badań - komentarz dyrektora NIAAA dr. med. Enocha Gordisa
Ciężka hepatopatia alkoholowa jest ważnym problemem społecznym. Stan ten, obejmujący alkoholowe zapalenie wątroby i marskość, może rozwijać się i prowadzić do zgonu, szczególnie wtedy, gdy pacjent kontynuuje spożywanie alkoholu. Wysiłki zmierzające do zmniejszenia zachorowalności na hepatopatię alkoholową skupiają się zatem na prewencji, próbach zmniejszania spożywania alkoholu w populacji ogólnej oraz przez pacjentów uzależnionych od alkoholu.

W ostatnich latach poczyniono znaczące postępy na drodze zrozumienia czynników biologicznych i środowiskowych, które w połączeniu z alkoholem wpływają na uszkodzenie wątroby. Wielu chorych na hepatopatię alkoholową zakażonych jest wirusem zapalenia wątroby typu C, który nie ma związku z hepatopatią alkoholową. Duże spożycie alkoholu nasila jednak ciężkość zapalenia wątroby typu C i stanowi przyczynę powikłań w leczeniu. Obecnie badane są mechanizmy, na drodze których zachodzi interakcja między tymi dwiema chorobami. Te i inne badania nad alkoholowym uszkodzeniem wątroby mogą prowadzić do opracowania środków leczniczych przerywających rozwój procesu chorobowego w wątrobie, takiego jak zapalenie i bliznowacenie wątroby. Zapobieganie pozostaje najważniejszym sposobem postępowania w stosunku do hepatopaii alkoholowej, ale uczeni dają nadzieję, że przynajmniej niektóre jej skutki mogłyby być odwracalne, nawet po rozwinięciu choroby.

Tłumaczenie: Barbara Piątosa

Bibliografia
[1] National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. Alcohol Alert No. 19: Alcohol and the Liver. PH 329. Rockville, MD: the Institute, 1993. [2] DeBakey, S.F.; Stinson, F.S.; Grant, B.F.; and Dufour, M.C. Surveillance Report #41. Liver Cirrhosis Mortality in the United States, 1970-93. Bethesda, MD: National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, 1996. [3] Kurose, I.; Higuchi, H.; Kato, S.; Miura, S.; and Ishii, H. Ethanol-induced oxidative stress in the liver. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 20(1):77A-85A, 1996. [4] Nanji, A.A.; Khettry, U.; and Sadrzadeh, S.M.H. Lactobacillus feeding reduces endotoxemia and severity of experimental alcoholic liver (disease). Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 205(3):243-247, 1994. [5] Thurman, R.G.; Bradford, B.U.; Iimuro, Y.; Knecht, K.T.; Connor, H.D.; Adachi, Y.; Wall, C.; Arteel, G.E.; Raleigh, J.A.; Forman, D.T.; and Mason, R.P. Role of Kupffer cells, endotoxin and free radicals in hepatotoxicity due to prolonged alcohol consumption: Studies in female and male rats. Journal of Nutrition 127(S5):903S-906S, 1997. [6] Lands, W.E.M. Cellular signals in alcohol-induced liver injury: A review. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 19(4):928-938, 1995. [7] McClain, C.J.; Shedlofsky, S.; Barve, S.; and Hill, D.B. Cytokines and alcoholic liver disease. Alcohol Health & Research World 21(4):317-320, 1997. [8] Maher, J.J., and Friedman, S.L. Pathogenesis of hepatic fibrosis. In: Hall, P., ed. Alcoholic Liver Disease: Pathology and Pathogenesis. 2d ed. London: Edward Arnold, 1995. pp. 71-88. [9] Lieber, C.S. Hepatic and other medical disorders of alcoholism: From pathogenesis to treatment. Journal of Studies on Alcohol 59(1):9-25, 1998. [10] Ma, X.; Svegliati-Baroni, G.; Poniachik, J.; Baraona, E.; and Lieber, C.S. Collagen synthesis by liver stellate cells is released from its normal feedback regulation by acetaldehyde-induced modification of the carboxyl-terminal propeptide of procollagen. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 21(7):1204-1211, 1997. [11] Dannenberg, A.J., and Nanji, A.A. Dietary saturated fatty acids: A novel treatment for alcoholic liver disease. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 22(3):750-752, 1998. [12] French, S.W.; Morimoto, M.; and Tsukamoto, H. Animal models of alcohol-associated liver injury. In: Hall, P., ed. Alcoholic Liver Disease: Pathology and Pathogenesis. 2d ed. London: Edward Arnold, 1995. pp. 279-296. [13] Badger, T.M.; Korourian, S.; Hakkak, R.; Ronis, M.J.J.; Shelnutt, S.R.; Ingelman-Sundberg, M.; and Waldron, J. Carbohydrate deficiency as a possible factor in ethanol-induced hepatic necrosis. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 22(3):742, 1998. [14] Nanji, A.A., and French, S.W. Dietary factors and alcoholic cirrhosis. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 10(3):271-273, 1986. [15] Nanji, A.A. Dietary fatty acids and alcoholic liver disease: Pathogenic mechanisms. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 22(3):747-748, 1998. [16] Gavaler, J.S., and Arria, A.M. Increased susceptibility of women to alcoholic liver disease: Artifactual or real? In: Hall, P., ed. Alcoholic Liver Disease: Pathology and Pathogenesis. 2d ed. London: Edward Arnold, 1995. pp. 123-133. [17] Hall, P. Factors influencing individual susceptibility to alcoholic liver disease. In: Hall, P., ed. Alcoholic Liver Disease: Pathology and Pathogenesis. 2d ed. London: Edward Arnold, 1995. pp. 299-316. [18] Tong, M.J.; Blatt, L.M.; McHutchison, J.G.; Co, R.L.; and Conrad, A. Prediction of response during interferon alfa 2b therapy in chronic hepatitis C patients using viral and biochemical characteristics: A comparison. Hepatology 26(6):1640-1645, 1997. [19] Grellier, L.F.L., and Dusheiko, G.M. The role of hepatitis C virus in alcoholic liver disease. Alcohol & Alcoholism 32(2):103-111, 1997. [20] Maher, J.J. Exploring alcohol’s effects on liver function. Alcohol Health & Research World 21(1):5-12, 1997. [21] Mochida, S.; Ohnishi, K.; Matsuo, S.; Kakihara, K.; and Fujiwara, K. Effect of alcohol intake on the efficacy of interferon therapy in patients with chronic hepatitis C as evaluated by multivariate logistic regression analysis. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 20(9):371A-377A, 1996. [22] Belle, S.H.; Beringer, K.C.; and Detre, K.M. Liver transplantation for alcoholic liver disease in the United States: 1988 to 1995. Liver Transplantation and Surgery 3(3):212-219, 1997. [23] Lee, R.G. Recurrence of alcoholic liver disease after liver transplantation. Liver Transplantation and Surgery 3(3):292-295, 1997. [24] Pera, M.; García-Valdecasas, J.C.; Grande, L.; Rimola, A.; Fuster, J.; Lacy, A.M.; Cifuentes, A.; Cirera, I.; Navasa, M.; and Visa, J. Liver transplantation for alcoholic cirrhosis with anti-HCV antibodies. Transplant International 10:289-292, 1997. [25] Whitcomb, D.C. Acetaminophen hepatotoxicity: The rest of the story. Gastroenterology 114(5):1105-1106, 1998. [26] Adachi, Y.; Moore, L.E.; Bradford, B.U.; Gao, W.; and Thurman, R.G. Antibiotics prevent liver injury in rats following long-term exposure to ethanol. Gastroenterology 108:218-224, 1995. [27] Rao, G.A., and Larkin, E.C. Nutritional factors required for alcoholic liver disease in rats. Journal of Nutrition 127(S5):896S-898S, 1997. [28] Lieber, C.S. Pathogenesis and treatment of liver fibrosis in alcoholics: 1996 update. Digestive Diseases 15(1-2):42-66, 1997. [29] García-Ruiz, C.; Morales, A.; Colell, A.; Ballesta, A.; Rodés, J.; Kaplowitz, N.; and Fernández-Checa, J.C. Feeding S-adenosyl-l-methionine attenuates both ethanol-induced depletion of mitochondrial glutathione and mitochondrial dysfunction in periportal and perivenous rat hepatocytes. Hepatology 21(1):207-214, 1995. [30] Iimuro, Y.; Gallucci, R.M.; Luster, M.I.; Kono, H.; and Thurman, R.G. Antibodies to tumor necrosis factor alfa attenuate hepatic necrosis and inflammation caused by chronic exposure to ethanol in the rat. Hepatology 26(6):1530-1537, 1997.

1 Przez "picie intensywne" autorzy rozumieli dzienne spożycie 5 do 6 standardowych drinków. (powrót)



logo-z-napisem-białe